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1980年，與劉松仁、米雪、姜大衛合作，主演自己第一部改編自粵劇《帝女花》的武俠劇《武俠帝女花》，飾演左云苓。

1981年，莫少聰在青春愛情廣東話輕喜劇《IQ成熟時》，出演古惑仔古耀輝。隨后，又與張國榮合作，參演愛情倫理時裝劇《甜甜廿四味》飾演剛踏出校門的年青人亞Yor。

1983年，莫少聰在《武林圣火令》中出演尹天仇一角，獲得第3屆香港電影金像獎最佳新人獎提名。

1985年，莫少聰在金庸改編的武俠作品《俠客行》當中，飾演“石破天、石中玉”；然后，主演了古裝動作片《水兒武士》，飾演燕十三。

1986年，主演科幻冒險電影《魔翡翠》，飾演國際刑警。1987年，參與洪金寶執導并主演的動作片《東方禿鷹》。1988年，莫少聰因出演《中國最后一個太監》來喜一角，入圍第24屆臺灣電影金馬獎提名。1989年，與劉德華合作主演了《省港旗兵3逃出香港》，飾演雞心。

1992年，參與徐克執導的武俠劇《黃飛鴻之Ⅱ男兒當自強》，飾演梁寬，憑梁寬一角獲得29屆臺灣電影金馬獎最佳男配角提名。

1994年，與梁小冰合作主演了現代時裝劇《新父子時代》，飾演李世民。1996年，莫少聰在梁本熙執導的清末民初的《亡命天涯》里，飾演生性蠱惑懶惰的華光。

2001年7月，和趙文卓共同主演古裝武俠劇《大醉俠》，飾演癡情萬千的楚萬心。